czwartek, 16 marca 2017

Badanie in vitro? To dopiero początek!

Będę w tym tekście pisał o rzeczach niby oczywistych, ale powszechnie nieuświadomionych, z czego bierze się mnóstwo nieporozumień na temat stosowania terapii medycznych różnego rodzaju oraz ich zrozumienia. Oczywiście dla osób wprawionych w tym temacie będę wtórny, ale tekst ten kieruję przede wszystkim do laików. Jaka jest droga powstania leku? Czym są badania epidemiologiczne? Czym jest silny, naukowy dowód w medycynie? Usystematyzujmy kilka ważnych kwestii.

badania in vitro

Jaką drogę przechodzi dany związek chemiczny, zanim stanie się lekiem? Nie jest to takie proste, jakim chcieliby to widzieć zwolennicy medycyny alternatywnej – badanie in vitro, komórki nowotworowe pokonane i bach – można ogłosić, że odkryto nowy, wspaniały lek na raka. Firmy farmaceutyczne nie chcą produkować z nim tabletek, bo im się nie opłaca! Tak nas oszukują! Poważnie rzecz biorąc, w firmach takich pracuje szereg specjalistów. Oni wiedzą, że tego typu dowód na skuteczność substancji jest słaby. W warunkach in vitro nawet sól może działać przeciwnowotworowo przy odpowiednim stężeniu. Zgodnie więc z takim rozumowaniem, zwolennicy alternatywnych metod leczenia powinni leczyć się solą. I w sumie to prześmiewcze stwierdzenie pozostawałoby tylko takie, gdyby nie fakt, że znachorzy i szarlatani faktycznie kręcą biznes na wmawianiu ludziom, że mogą się leczyć solą himalajską, którą często sami sprzedają w swoich internetowych sklepach.

Trzeba więc podkreślić, że badanie in vitro nie jest jeszcze żadnym dowodem na skuteczność, bo in vivo dochodzą czynniki takie jak wchłanianie leku, jego rozprowadzanie po organizmie, metabolizm, wpływ czynników środowiskowych (stres, dieta, aktywność fizyczna), ekspresja różnych genów i predyspozycje genetyczne. Badanie in vitro jest dopiero wstępem do dalszych badań. Jeśli jakiś związek wykaże w tego typu testach wysoką, pożądaną aktywność, to warto się nim zainteresować i sprawdzić dokładniej, ale nie można na tej podstawie ogłaszać, że jest skutecznym lekiem.

sól himalajska na raka?

Do badań przedklinicznych poza badaniami in vitro zalicza się badania na zwierzętach (po uzyskaniu zgody od Komisji Etycznej), zwykle szczurach lub myszach oraz „wyższych” ewolucyjnie psach lub kotach, a w wyjątkowych sytuacjach również na małpach. Podaje się im badany związek w różnych dawkach i sprawdza czy nie jest szkodliwy (także u ciężarnych). Weryfikuje się skuteczność – czy ta z testów in vitro przekłada się na żywy organizm in vivo. Jeśli wyniki wychodzą obiecująco, tzn. nasz potencjalny lek nie był toksyczny dla zwierząt oraz wykazywał pożądane działanie terapeutyczne o istotnej skuteczności, możemy przejść do badań na ludziach. Choć badania na zwierzętach budzą kontrowersje, to niestety są niezbędne dla wstępnego sprawdzenia potencjalnego leku.

Jednocześnie warto dodać, że na etapie testów in vitro i na zwierzętach sprawdza się różne pochodne danej substancji. Wyizolowany np. z roślin związek chemiczny często okazuje się być skuteczniejszy po modyfikacjach chemicznych czy biotechnologicznych (w przypadku białek), niż w pierwotnej, naturalnej wersji. Stąd też wykorzystuje się takie zmiany, by nasz potencjalny lek działał skuteczniej, jednocześnie wywołując mniej objawów ubocznych i minimalizując ryzyko ich wystąpienia.

W następnej kolejności przeprowadza się wstępne badania na ludziach, czyli badania kliniczne pierwszej fazy. Zanim o nich napiszę, muszę podkreślić kolejną ważną rzecz, mianowicie statystykę. Aby wyniki były miarodajne i wiarygodne, badania musimy przeprowadzić na dużej liczbie prób, w każdym typie badań – in vitro, in vivo na zwierzętach i w późniejszych fazach klinicznych badań na ludziach. Wynika to z oczywistego faktu, że im większą liczbę prób badamy, tym dokładniej jesteśmy w stanie sprawdzić spektrum skuteczności, skutków ubocznych, wyłapać zjawiska, które w małej grupie nie ujawniłyby się. Wyjątkiem od tego jest pierwsze badanie na ludziach, gdzie zwykle od kilkunastu do stu osób zdrowych, rzadziej chorych, poddaje się testom – sprawdza się wchłanianie potencjalnego leku z przewodu pokarmowego, jego metabolizm, rozprowadzanie po organizmie oraz bezpieczeństwo stosowania. Trwa to krótko, nawet zaledwie kilka dni, w przeciwieństwie do testów kolejnej fazy.

lek

Testy kliniczne drugiej fazy wymagają już większej na ogół liczby osób badanych. W tej części całego procesu odkrywania i testowania leku sprawdza się skuteczność na osobach chorych, porównuje wyniki badań przy różnych dawkach, nadal sprawdza wchłanianie, metabolizm, farmakokinetykę i skutki uboczne, które już – co wiemy po pierwszej fazie – nie powinny być znaczne, przeważające nad korzyściami. Podczas tego etapu eksperymentów wprowadza się także randomizowane placebo, tzn. mniej więcej połowa badanych otrzyma faktyczny lek, a druga połowa substancję obojętną. Obie grupy zostaną poinformowane, że otrzymują lek, nawet lekarz prowadzący nie będzie wiedział, czy pacjent otrzymuje placebo.

Potrzeba randomizowanego badania z placebo wynika stąd, że gdy pacjentowi poda się obojętną substancję, mówiąc, że jest skutecznym lekiem, to ten prawdopodobnie lepiej się będzie po niej czuł. Dzięki tej metodzie można sprawdzić czy badany lek działa istotnie skuteczniej od pozytywnego nastawienia. Trzeba jednak dodać, że istnieją wskazówki sugerujące, że efekt placebo może w ogóle nie istnieć, a od dokładności zaprojektowania eksperymentu zależy, czy ów efekt w wynikach namierzymy czy też nie. W tym miejscu zwracam też zawsze uwagę na problem etyczny takiego postępowania. W końcu podawanie osobie chorej substancji obojętnej, mówiąc jej, że to prawdziwy lek w fazie testów lub placebo, może budzić sprzeciw, zwłaszcza gdy badania dotyczą osób z nieuleczalnymi na obecny stan wiedzy chorobami.

W trzeciej fazie badań powraca (od testów na zwierzętach i in vitro) potrzeba zwiększenia liczby prób i tak też na tym etapie bada się często po kilka tysięcy osób i więcej. Tu także korzysta się z randomizacji z placebo albo porównuje się wyniki grupy otrzymującej badany lek do grupy, której podaje się jakiś wcześniej już sprawdzony lek na daną chorobę. Trzecia faza ma służyć potwierdzeniu skuteczności badanej substancji jako leku. Dzięki dużej liczbie osób można osiągnąć korzyści, o których pisałem wcześniej – zaobserwować więcej skutków ubocznych i oszacować ich częstość występowania. To, co jest tu istotne to fakt, że nawet około 99% związków, które są „skuteczne” w badaniach in vitro, nie wykazuje skuteczności do 3 fazy lub w 3 fazie badań klinicznych. Dlatego ważne jest przestrzeganie restrykcyjnego systemu, by przypadkowo nie wmówić komuś, że coś co nie leczy, jest lekiem. U znachorów i szarlatanów oraz internetowych ekspertów od „zdrowego odżywiania” jest to normą, ale ich na ogół nie interesują kwestie etyczne, a zarobione na sprzedaży suplementów czy książek o „leczniczych terapiach” pieniądze.

leki

Po pozytywnym przejściu fazy trzeciej można już wprowadzić lek na rynek, jednocześnie przeprowadzając tzw. fazę IV, czyli dalszą rejestrację skutków ubocznych, analizę poszczególnych przypadków itd. W dalszej perspektywie czasu przeprowadza się też badania epidemiologiczne, patrząc zbiorczo na całe populacje pacjentów i sprawdzając oraz porównując jak długo dożywali albo czy wystąpiły u nich takie czy inne skutki uboczne lub choroby.

Następnym razem zanim uwierzycie w informację, że „odkryto nowy lek na raka”, „ten naturalny produkt zabija raka w dwa tygodnie!” itp., sprawdźcie czy aby na pewno przeszedł szereg badań, które udowodniły jego skuteczność. Na ogół niestety tego typu sensacje dotyczą badań wstępnych lub pojawiają się na blogach i portalach dotyczących medycyny alternatywnej i mają na celu nagonić chorych, zdesperowanych ludzi do kupowania danego produktu w przyblogowym czy przyportalowym sklepie, jak np. amigdaliny czy soku z noni.

Oczywiście to, że jakiś produkt nie został przebadany lub wstępnie go odrzucono bez dokładniejszych badań nie oznacza, że jest on na pewno nieskuteczny – tego po prostu nie wiemy i możemy co najwyżej teoretycznie dedukować. Trzeba jednak pamiętać, że nie jest to argument za tym, że coś jest skuteczne – a z takowym też się niejednokrotnie spotkałem „skoro nie zrobiono dokładnych badań to nie wiadomo czy to faktycznie nie działa, więc dlaczego to negujesz?!” – argumentacja całkowicie na opak i wbrew logice. Najpierw trzeba udowodnić skuteczność, a nie na braku badań opierać swoje przekonania, że coś działa, bo „jeszcze” tego nie obalono.

amigdalina

Znajomość całej tej procedury, przynajmniej w ogólnych zarysach, rzuca też światło na powszechny zarzut, że firmy farmaceutyczne kryją leki przed światem albo że nie badają naturalnych substancji, bo im się nie opłaca itd. Koszt przeprowadzenia takich badań jest ogromny, trwają one zwykle kilka i więcej lat. Często, jak widzieliśmy, różne związki chemiczne okazują się być nieskuteczne i to dlatego nie są wprowadzane na rynek jako leki, a nie stąd, że firma farmaceutyczna chce skuteczny lek ukryć przed ludzkością. Ponadto leki roślinne, bez wprowadzanych modyfikacji chemicznych mających zwiększać ich skuteczność i zmniejszać ryzyko skutków ubocznych, też są powszechnie produkowane, nie jest tak, że jak coś jest „naturalnego”, to nikt nie jest tym zainteresowany (poza znachorami rzecz jasna!), bo nie idzie na tym zarobić (szarlatani potrafią!). Od razu mogę przytoczyć choćby sylimarynę czy escynę albo bilobalid i ginkgolidy oraz inne leki wydawane bez recepty. Natomiast to, że jakiś lek nie jest bezpośrednio pochodzenia naturalnego, wcale nie znaczy, że jest gorszy, bo nie to decyduje o jego biologicznej aktywności.

Wszystko jest (lub powinno być, zależnie od kraju) sprawdzane przez adekwatne instytucje państwowe, kontrolujące i wydające poszczególne zgody. Nie można powiedzieć, że firmy farmaceutyczne nie próbują w różnych sytuacjach obchodzić przepisów itd., ale cała teoria spiskowa, według której istnieją leki na wszelkie choroby, tylko są skrywane przez koncerny farmaceutyczne, nie trzyma się w ogóle kupy i mam nadzieję, że tekst ten i znajomość procedur badania potencjalnych leków dodatkowo to rozjaśniają. 

Chcesz wesprzeć rozwój mojego bloga? Możesz to zrobić zostając jego patronem tutaj

16 komentarzy:

  1. Ja wiem, ale niektórym naprawdę ciężko wytłumaczyć :/ bardzo profesjonalny blog, chylę czoła! Agata

    OdpowiedzUsuń
  2. W ksiazkach: Najwazniejsza.Ksiazka.Jaka.Kiedykolwiek.Przeczytasz.Zdrowie & The.Luciferian.Doctrine.pdf/ #2.2 jest to zlamane

    OdpowiedzUsuń
  3. Mam dwie uwagi.

    "Trzeba jednak dodać, że istnieją wskazówki sugerujące, że efekt placebo może w ogóle nie istnieć, a od dokładności zaprojektowania eksperymentu zależy, czy ów efekt w wynikach namierzymy czy też nie." - czy mogę prosić o wytłumaczenie? Nie chwytam sensu tego zdania ;)

    "W tym miejscu zwracam też zawsze uwagę na problem etyczny takiego postępowania. W końcu podawanie osobie chorej substancji obojętnej, mówiąc jej, że to prawdziwy lek w fazie testów, może budzić sprzeciw, zwłaszcza gdy badania dotyczą osób z nieuleczalnymi na obecny stan wiedzy chorobami." - Z tego co wiem, w badaniach z podwójnie ślepą próbą nie mówi się wszystkim pacjentom, że dostają lek... Wszystkim pacjentom mówi się, że dostają lek lub placebo, bez wmawiania nieprawdy połowie z nich.

    PS.: Lata temu ktoś powiedział mi, że idealnym dowodem na słabość dowodu in vitro jest fakt, że walnięcie cegłą w szalke Petriego też niszczy komórki rakowe ;) Wciąż mnie to bawi. :)

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Pierwsze: im dokładniej zaprojektowane badanie, tym mniejszy efekt placebo
      Drugie: faktycznie trochę to uprościłem, zaraz zmienię.
      ;-)

      Usuń
    2. Efekt placebo bywa źle rozumiany - nie jest to raczej uruchamianie procesu wyleczenia przez psychikę, jak to próbuje się przedstawiać. Najczęściej efekty placebo dotyczą odczuć subiektywnych, czyli wcześniej głowa bolała na 4 w skali 0-5 a po wzięciu dwóch czerwonych tabletek bolała na 2, albo przed codziennym wypijaniem naparu z turzycy badany miał silny lęk, a po miał słabszy. W innych przypadkach za tajemniczy, wynikający z nastawienia efekt zdrowienia po placebo, brano wyzdrowienia wynikające ze statystyki, bo w danej chorobie się zdarzają. Dlatego w wielu przypadkach zamiast "badania z grupą placebo" powinno się mówić raczej o "badaniu z próbą zerową", mającym na celu porównanie biorących substancję czynną z jej nie zażywającymi.

      W tym więc sensie, efekt placebo, rozumiany jako polepszenie wywołane tylko sugestią, raczej nie istnieje.

      Inna kwestia że w niektórych starych badaniach w których obserwowano wyraźny efekt placebo, pigułka nie była tak nieaktywna jak zakładano (jeśli badano wpływ blokerów pompy protonowej na nadkwasotę i jako placebo użyto tabletki z węglanu wapnia, to badani w tej grupie też odczuli niewielką poprawę z powodu zobojętniania kwasów).

      Usuń
  4. Tu można znaleźć wiadomości na temat placebo. Mam w papierze, ale na pewno można znaleźć gdzieś w necie.
    FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2000, 2, 107-113
    Maria Siwiak-Kobayashi
    Psychologiczne mechanizmy efektu placebo

    OdpowiedzUsuń
  5. Mam jedną uwagę. W przypadku badania klinicznego nie etycznym jest pozostawienie ciężko chorej osoby bez leczenia, czyli podanie jej placebo. Zamiast placebo grupa kontrolna może otrzymać natomiast standardowy, dobrze poznany lek. W praktyce medycznej właśnie w porównaniu do znanego już leku określa się skuteczność oraz częstość występowania skutków ubocznych nowej substancji.

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Jeden czy dwa akapity później o tym właśnie pisałem. ;-)

      Usuń
  6. Kurcze, a zacząłem pisać artykuł na prawie ten sam temat...

    OdpowiedzUsuń
  7. Jestem laikiem, ale już to wszystko znam z książki Bena Goldacra

    OdpowiedzUsuń
  8. Bardzo potrzebny artykuł. Mam jedną uwagę, szczególnie do niektórych komentarzy: efekt placebo rozumiany jako realny wpływ nastawienia psychicznego na przebieg choroby (a nie tylko na subiektywne samopoczucie) istnieje i w przypadku niektórych chorób bywa dość wyraźny. Artykułów naukowych na ten temat trochę jest. W Polsce zajmuje się tym np. dr Przemysław Bąbel, tutaj przykładowy artykuł: http://www.kul.pl/files/714/nowy_folder/PP_2.49.2006_art.2.pdf

    OdpowiedzUsuń
  9. Bardzo dobry artykuł, aczkolwiek brakuje mi w nim dwóch rzeczy - nieśmiertelnego xkcd ( https://www.xkcd.com/1217/ ) i statystyk, ile procent leków przechodzi przez 1/2/3 fazę badań.

    OdpowiedzUsuń
  10. I właśnie dlatego zaczęłam czytać To tylko teoria, dla właśnie takich artykułów, są fakty, są wyjaśnienia...
    może trochę krótki i nie umywa się do artykułu o możliwości posiadania potomstwa przez dwie kobiety, ale jednak 3 razy Tak ;)
    Od tych kreacjonistycznych artykułów, o ziębie czy jak on tam ma... ohhh... dość.
    Już tyle razy obaliłeś te wszystkie pseudonaukowe teorie... wróć do starych dobrych artykułów! Proszę!

    OdpowiedzUsuń
  11. mam pytanie, czy badanie na zwierzętach w warunkach laboratoryjnych nie nazywamy in vivo a nie in vitro?

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. In vivo oznacza na całym, żywym organizmie. Więc in vivo może być i na myszy i na człowieku i na roślinie.

      Usuń