Kategorie:

Co hamuje ewolucję układu odpornościowego?

Układ odpornościowy ssaków jest
systemem skomplikowanym, rozsianym po całym ciele w różnych miejscach, głównie
w szpiku, grasicy, śledzionie, węzłach i grudkach chłonnych. Jego komórki – też
bardzo rozmaite – wędrują po organizmie wraz z limfą i krwią, czy też migrują
samodzielnie między tkankami, przeciskając się przez naczynia krwionośne i
tkankę łączną, działając aktywnie przeciwko patogenom oraz komórkom
nowotworowym w najodleglejszych lokalizacjach ciała. Istotna część systemu
immunologicznego funkcjonuje dzięki białkom głównego układu zgodności
tkankowej.

odporność

Układ odpornościowy: odpowiedź
nieswoista i swoista

W układzie odpornościowym
wyróżnia się część swoistą i nieswoistą. Nieswoista bazuje na
niewyspecjalizowanej i mniej zaawansowanej, „ogólnej” odpowiedzi m.in. makrofagów
oraz granulocytów (neutrofilów, bazofilów i eozynofilów), mogących fagocytować
patogeny, jak również wydzielaniu interferonów przez rozmaite komórki. Odpowiedź
swoista wynika z rozpoznawania konkretnych patogenów (bądź grup podobnych do
siebie drobnoustrojów) z wykorzystaniem przeciwciał, w czym uczestniczą zwłaszcza
limfocyty, komórki dendrytyczne i komórki plazmatyczne. Oba rodzaje reakcji
immunologicznej nie są całkowicie odrębne – uzupełniają się i wpływają na
siebie, wzajemnie się pobudzając, wabiąc czy regulując, a typowe dla nich
komórki również uczestniczą w obu typach odporności (np. makrofagi poza
funkcjami żernymi w odpowiedzi nieswoistej mogą uczestniczyć też w
prezentowaniu antygenów w odpowiedzi swoistej).

Przeczytaj także: Dlaczego
niektórzy młodzi i zdrowi ciężko przechodzą COVID-19?

Istotną rolę w reagowaniu układu
odpornościowego na obce cząsteczki (antygeny) pełni główny układ zgodności
tkankowej, skrótowo z angielskiego zwany MHC (major histocompatibility
complex
). Poza rolą pełnioną w odrzucaniu przeszczepu ważny jest ogólnie
dla odporności swoistej, gdyż bierze udział w prezentowaniu antygenów limfocytom
T, które rozpoznają jego cząsteczki (złączone z antygenem) dzięki swoim, także
bardzo różnorodnym, receptorom TCR. Identyfikacja ta pozwala na zniszczenie
drobnoustroju (lub komórki nowotworowej) do którego dany antygen należy.

Główny układ zgodności
tkankowej (MHC)

W procesie ekspresji genów MHC
powstają białka (glikoproteinowe) MHC. Dzielone są na trzy klasy: pierwszą,
drugą i trzecią, przy czym ostatnia jest w tym zbiorze umieszczana bez
funkcjonalnego uzasadnienia, gdyż MHC klasy trzeciej nie pełnią roli w
prezentowaniu antygenów. MHC klasy pierwszej znajdują się na wszystkich
komórkach jądrzastych, podczas gdy białka głównego układu zgodności tkankowej klasy drugiej
obecne są głównie w układzie odpornościowym: w komórkach dendrytycznych,
limfocytach B, makrofagach czy niektórych komórkach nabłonkowych.

Przeczytaj także: Czemu
antybiotyki nie działają na wirusy?

Genów MHC jest u ludzi wiele –
powyżej stu – i są one wśród nas silnie zróżnicowane (ich sekwencje u jednej
osoby różnią się często i znacząco względem genów MHC u innych osób, także
między sobą odmiennych), czyli istnieje wiele polimorfizmów genów MHC,
zwłaszcza we fragmentach kodujących tzw. rowek wiążący antygen. Różnorodność
genów MHC ma znaczenie dla rozpoznawania rozmaitych patogenów, co nadaje jej
przystosowawczą wartość. Wyższa ich zmienność w populacji sprawia bowiem, że
jest ona (sama w sobie, jak i poszczególni jej członkowie) bardziej odporna na
drobnoustroje chorobotwórcze, bo szansa na wystąpienie korzystnego
(pozwalającego na rozpoznanie antygenu) wariantu cząsteczki MHC wówczas wzrasta.
Niskie zróżnicowanie MHC (i ich epigenetyczne wygasanie) u diabłów tasmańskich przyczyniło
się do powstania i rozprzestrzenienia się zakaźnego nowotworu – raka pyska
diabła.

Receptory limfocytów T
(receptory TCR)

Receptory TCR mają wyjątkową
cechę – podlegają rekombinacji somatycznej, czyli mieszaniu fragmentów
kodujących je genów i powstawaniu nowych wariantów (podobnie dzieje się z
genami kodującymi przeciwciała w limfocytach B przekształcających się w komórki
plazmatyczne). W skali całego genomu zjawisko tego typu zachodzi podczas mejozy
w czasie gametogenezy, zapewniając wysoką zmienność genetyczną z pokolenia na
pokolenie. Dzięki rekombinacji somatycznej zachodzącej w genach TCR limfocytów
T (i genach immunoglobulin limfocytów B/komórek plazmatycznych) komórki te mogą
produkować dosłownie miliony różnych wersji receptorów. Same TCR są
zdegenerowane, po części w podobnym sensie, co kod genetyczny: jeden wariant
receptora limfocytu T może rozpoznawać wiele kompleksów z antygenami i różne
antygeny mogą być wiązane przez ten sam receptor TCR.

Przeczytaj także: Czy
nowotworem można się zarazić?

Kompleksy antygenów związanych z
cząsteczkami MHC łączą się specyficznie z receptorami TCR (umożliwiając reakcję
limfocytów na antygeny). Co ważne, jeżeli poszczególne wersje receptorów
limfocytów T zbyt aktywnie wiążą cząsteczki MHC połączone z własnymi białkami
(zamiast obcych, antygenowych), są unieszkodliwiane dla ograniczenia reakcji
autoimmunologicznych (wersje TCR zbyt silnie spowinowacone do własnych białek
są po prostu usuwane w grasicy, by limfocyty T nie atakowały komórek swojego
gospodarza). 

Ewolucja immunologiczna MHC i TCR

Choć z perspektywy obrony
organizmu przed patogenami jeszcze większa liczba cząsteczek MHC byłaby
korzystna, bo pozwalałaby rozpoznawać więcej drobnoustrojów, to jednak istnieć
musi coś, co ogranicza ewolucję układu odpornościowego w tym kierunku. Biolodzy
starają się odkryć mechanizm, który odpowiadałby za tego rodzaju hamowanie.
Wśród nich znajduje się prof. Jacek Radwan z Wydziału Biologii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu (UAM),
który sprawdził eksperymentalnie, czy koncepcja kompromisu pomiędzy liczbą MHC
i liczbą TCR (receptorów limfocytów T uczestniczących w rozpoznawaniu
antygenów) jest słuszna.

Przeczytaj także: Naganne
zachowania polskich wykładowców i promotorów

W trakcie ewolucji organizmów
zachodzi wiele sytuacji, kiedy rozwój jednego narządu czy aparatu molekularnego,
teoretycznie korzystny, może przeciwdziałać dostosowaniu poprzez negatywny
wpływ na inne aspekty funkcjonowania organizmu. Ważone są i weryfikowane (przez
dobór naturalny) zyski i straty poszczególnych rozwiązań, co skutkuje
ewolucyjnymi kompromisami. Tak też zdaje się być w przypadku genów MHC i
receptorów TCR. Przetestowana
przez biologa z UAM hipoteza zakłada, że jeszcze wyższa różnorodność wśród MHC
pozwalałaby na rozpoznawanie przez receptory TCR nie tylko większej liczby
patogenów, ale również własnych białek, co skutkowałoby liczniejszą populacją autoimmunologicznych
limfocytów T i tym samym usuwaniem większej liczby limfocytów, a w efekcie
osłabieniem odporności.

W celu sprawdzenia, czy takie
wyjaśnienie wyhamowania ewolucji różnorodności genetycznej MHC i optymalizacji
układu MHC-TCR może być prawidłowe, przeprowadzone zostało szerokie badanie wariantów
TCR i MHC z wykorzystaniem nornic rudych, od których pozyskano materiał
genetyczny do analiz. Wyniki pokazały, że wzrost różnorodności cząsteczek MHC
klasy pierwszej szedł w parze ze spadkiem wariantów TCR (zwłaszcza u samców, potencjalnie
przez znane, immunosupresyjne działanie androgenów) – co sprzyja owej hipotezie:
więcej wersji MHC sprawia, że więcej limfocytów z receptorami TCR rozpoznaje
własne białka jako obce, co skutkuje usuwaniem takich autoagresywnych
limfocytów T. Efekt ten nie dotyczył jednak MHC klasy drugiej.

Przeczytaj także: Ekspansja
antyewolucyjnej fundacji En Arche [analiza]

Jednym z możliwych wyjaśnień tego
rozminięcia się wyników może być opisany wcześniej fakt odnoszący się do
różnicy w ekspresji MHC I i MHC II oraz wchodzących z nimi w interakcje subpopulacji limfocytów T. Cząsteczki klasy pierwszej produkowane mogą
być w każdej komórce jądrzastej i są wiązane z limfocytami subpopulacji CD8+. Klasa druga obecna jest głównie w
komórkach prezentujących antygen (dendrytycznych, limfocytach B czy
makrofagach) i odbierana przez limfocyty T pomocnicze (subpopulacji CD4+), które po kontakcie (przez wzrost wariantów MHC II) z własnymi antygenami zamiast autoimmunizować (i być usuwanymi jako wadliwe komórki), mogą przekształcać
się w limfocyty T regulatorowe. Właśnie takie byłoby wówczas ich przeznaczenie
– a nie likwidacja – co sprawiałoby, że wzrost liczby MHC II nie prowadziłby do
istotnego zmniejszenia liczby limfocytów ogółem.

Artykuł napisałem w ramach
współpracy z Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu (UAM).


Literatura

J. Gołąb. „Immunologia”. PWN (2019).
Migalska, Magdalena, Alvaro Sebastian, Jacek Radwan. „Major histocompatibility complex class I diversity limits the repertoire of T cell receptors.” PNAS (2019).
Nemazee, David. „Receptor editing in lymphocyte development and central tolerance.” Nature Reviews Immunology (2006).
Sewell, Andrew K. „Why must T cells be cross-reactive?.” Nature Reviews Immunology (2012).
W. Sawicki. „Histologia”. PZWL (2018).

 

 

bioksiążka

 

Najnowsze wpisy

`

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *