Oporność na antybiotyki poważnym zagrożeniem. Czym jest antybiotykooporność i jak chronić antybiotyki?

Pierwszy antybiotyk – penicylina – został zidentyfikowany w roku 1928 przez szkockiego lekarza, Alexandra Fleminga. Badacz zdobył nagrodę Nobla z dziedziny medycyny lub fizjologii za to przełomowe odkrycie. Było to niezwykle ważne, ponieważ zakażenia bakteryjne bez leków antybiotycznych wiązały się wówczas często z poważnymi powikłaniami i dużym ryzykiem śmierci. Dodajmy do tego, że sto lat temu i wcześniej standardy sanitarne, higieniczne i antyseptyczne były na dużo niższym poziomie, co dodatkowo sprzyjało infekcjom i jednocześnie dodawało powagi wynalezieniu penicyliny.

antybiotykooporność
Antybiotykooporność widoczna na hodowli bakterii. Autor: dr Graham Beards, Wikimedia

Antybiotyki, bakterie i antybiotykooporność

Antybiotyki mogą działać na różne sposoby i odmienne grupy bakterii. W związku z tym słowo to jest bardzo ogólne i jednoczy się w haśle „działanie antybakteryjne” (a czasem stosowane jest szerzej, także w odniesieniu do działania antygrzybicznego, antyalgowego czy nawet przeciwpierwotniakowego). Bakterie, tak jak rośliny i grzyby, a w przeciwieństwie do zwierząt, posiadają ścianę komórkową. Niektóre antybiotyki działają poprzez hamowanie jej budowy. Skuteczność innych jest efektem zmiany w przepuszczalności bakteryjnej błony komórkowej bądź zakłócania syntezy DNA, RNA czy też białek. Bakterie giną przez brak ochrony albo ze względu na niemożność namnażania się ich populacja wymiera.


Bakterie, podobnie do innych organizmów żywych oraz wirusów, są zdolne do ewolucji. Poza drogą mutacji mogą nabywać nowe cechy lub ulepszać stare także poprzez wymienianie się plazmidowym materiałem genetycznym nawet z komórkami bakteryjnymi należącymi do zupełnie innych gatunków. Bardzo często właśnie w ten sposób zdobywają cechy pozwalające na rozkładanie antybiotyku i tym samym uchronienie się przed nim. Utrwalenie się ich możliwe jest dzięki nadużywaniu antybiotyków w praktyce medycznej, ale także w chowie zwierząt, gdzie antybiotyki stosowane są nie tylko jako leki przeciwbakteryjne, lecz również jako środki zwiększające masę ciała.

plazmid oporność na antybiotyki
Mikrografia elektronowa chromosomu bakteryjnego (większa pętla) i plazmidu (mniejsza pętla).
Za: National Institute of Health

Antybiotykooporność – mechanizmy ochrony bakterii

Mechanizmy umożliwiające bakteriom antybiotykooporność mogą być różne. Jednym z nich jest „rozbrajanie” antybiotyków beta-laktamowych (takich jak penicylina czy cefalosporyna) poprzez produkowane przez bakterie enzymy – beta-laktamazy. Inna strategia to zmiana bakteryjnego białka wiążącego penicylinę lub synteza białek chroniących bakterię i jej aparat replikacyjny przed antybiotykiem. Bakterie mogą też ograniczać wchłanialność antybiotyku, zmniejszając dawkę, jaka na nie działa.


Bakterie wysoce odporne na antybiotyki nazywa się również superbakteriami. Jednymi z powszechniej znanych przykładów są gronkowiec złocisty oporny na metycylinę, nazywany skrótowo MRSA (ang.-łac. methycillin-resistant Staphylococcus aureus) oraz bakterie z genem New Delhi (w skrócie NDM – ang. New Delhi metallo-β-lactamase). MRSA wykorzystuje wspomniany mechanizm polegający na produkcji nowych białek (warto podkreślić liczbę mnogą, gdyż nowych, uodparniających na antybiotyki białek jest wiele, wśród różnych bakterii), które nie wiążą się z antybiotykami beta-laktamowymi, dzięki czemu MRSA jest na nie odporny. Bakterie NDM z kolei są zdolne do syntezy metalo-β-laktamaz, co pozwala na rozkładanie szkodzącego im leku. Dla przeciętnego zjadacza chleba najważniejsza jest jednak informacja, że bakteria oporna na antybiotyki może wywołać błahą infekcję, która doprowadzi do poważnych powikłań, a nawet śmierci. Dlatego problem z superbakteriami jest taki poważny, a w perspektywie kilku i więcej lat, może okazać się istotniejszy niż obecna pandemia koronawirusa SARS-CoV-2.

gronkowiec złocisty MRSA
Mikrografia elektronowa (koloryzowana) neutrofila ludzkiego fagocytującego gronkowca MRSA.
Za: National Institute of Health

Oporność na antybiotyki – z czego wynika?

Antybiotykooporność nie wzięła się znikąd. O jej źródle można mówić w różnych kategoriach i kontekstach. Zasadniczo materiał genetyczny bakterii ewoluuje. Zachodzą w nim mutacje, które czasem są przydatne i przy odrobinie szczęścia ze strony dryfu genetycznego lub presji pochodzącej z doboru naturalnego, mogą się rozprzestrzenić w populacji. W przypadku bakterii istotnym aspektem jest również to, że taką nową cechę przekazywać sobie mogą nie tylko pionowo – z pokolenia na pokolenie – ale także poziomo, horyzontalnie. Co to dokładnie oznacza? Bakterie wymieniają się fragmentami plazmidów (dodatkowych, kolistych cząsteczek DNA zawierających geny pomagające przetrwać w określonym środowisku, np. geny oporności na antybiotyki czy metale ciężkie), przekazując sobie sekwencje genów kodujących nowe białka, które nie wiążą się z beta-laktamowymi antybiotykami czy enzymy rozkładające antybiotyki. To taka inżynieria genetyczna, naturalne GMO w wykonaniu mikrobów.

Przeczytaj także: Co to są biobanki?

Na poziomie biologicznym muszą więc zajść odpowiednie mutacje i rozprzestrzenić się, czy to przypadkiem (dryf genetyczny) czy przez odpowiedni nacisk selekcji naturalnej (dobór naturalny). Jednak w kontekście medycyny, zdrowia publicznego, technologii żywienia, rolnictwa i chowu, problem wygląda nieco inaczej. Środowisko sprzyjające ewolucji oporności na antybiotyki u bakterii stwarzamy my, stosując na masową skalę antybiotyki w gospodarce oraz nadużywając ich w leczeniu lekkich czy niebakteryjnych chorób. Dodatkowo znaczenie ma też branża suplementów diety i producenci probiotyków. Bakterie probiotyczne celowo i świadomie są produkowane tak, by były oporne na antybiotyki, bo to czyni je skuteczniejszymi w okresie antybiotykoterapii. Jednocześnie sprawia, że geny oporności na antybiotyki jeszcze szybciej i łatwiej rozprzestrzeniają się w środowisku, ponieważ „dobre” bakterie probiotyczne mogą przekazać geny antybiotykooporności bakteriom chorobotwórczym.

antybiotyki Alexander Fleming
Alexander Fleming. Za: Calibuon, English Wikibooks

Oporność na antybiotyki: przeciwdziałanie i poszukiwanie rozwiązań

Dla rozwiązania lub chociaż zmniejszenia problemu, jakim jest antybiotykooporność, podejmowane są różnego typu działania. U podstaw dzielą się na przeciwdziałanie rozprzestrzeniania się genów oporności na antybiotyki wśród bakterii oraz na poszukiwanie nowych antybiotyków lub ich zamienników. Cele są więc następujące: zmniejszenie liczebności bakterii antybiotykoopornych w środowisku i znalezienie nowych leków zabijających bakterie (oporne na antybiotyki, ale nie tylko te).


Dodatkowe znaczenie ma edukacja w zakresie higieny rąk – nawet antybiotykooporne bakterie nie przetrwają, jeśli potraktujemy je (kiedy są na skórze) dokładnym myciem wodą z mydłem – oraz zażywania przypisanych już antybiotyków według zaleceń (trzeba skończyć opakowanie, nawet jeśli czujemy się już dobrze; jeśli wyczerpiemy schemat leczenia zapisany przez lekarza i coś nam zostanie, powinno się zanieść resztę do apteki bez zostawiania „na potem”). Istotne są też działania polityczne, ponieważ to politycy decydują o tym, jakie leki mogą być sprzedawane bez recepty. Tak się składa, że popularna w Polsce furazydyna (furgaina) o działaniu przeciwbakteryjnym jest sprzedawana bez przypisu lekarza, co naukowcy i eksperci uznają za skandaliczne.

antybiotyk penicylina
Budowa chemiczna penicyliny. Model Dorothy Hodgkin, noblistki w dziedzinie chemii.
Za: Science Museum London, Science and Society Picture Library

Programy ochrony antybiotyków przeciwko antybiotykooporności

Odpowiedzialni politycy i urzędnicy podejmują decyzje o ochronie antybiotyków na obszarze swojego kraju. W wielu państwach – w tym w UE – robi się to już od lat. Niestety w Polsce nie ma żadnego spójnego, systemowego programu przeciwdziałania rozprzestrzeniania się antybiotykoodporności, co potwierdził również raport Najwyższej Izby Kontroli opublikowany w połowie 2019 roku. Jeśli takowy szybko nie powstanie, infekcji opornych na leczenie będzie coraz więcej. Liczba osób z zakażeniami superbakteryjnymi będzie rosnąć, podobnie jak liczba zgonów wynikających z takich infekcji. Fakt, że Komisja Europejska nie ma narzędzi prawnych, by zorganizować taki program dla całej UE, nie polepsza sytuacji.


Choć w szczegółach stworzenie programu ochrony antybiotyków wymagałoby długiej pracy lekarzy, farmaceutów, naukowców, urzędników i polityków, to można go scharakteryzować krótko w ogólnych zarysach. Z pewnością musiałby uwzględniać regularne szkolenia dla wszystkich lekarzy rodzinnych z zakresu stosowania poszczególnych antybiotyków, na których przedstawiano by stworzone wcześniej procedury postępowania, ułatwiające lekarzom podejmowanie decyzji. Ostatecznie program powinien prowadzić do wyraźnego ograniczenia stosowania antybiotyków, nie tylko w medycynie, lecz również w weterynarii i chowie zwierząt. Dobrze by było, aby trend ograniczania antybiotykoodporności szedł w parze z lepszym finansowaniem badań naukowych dotyczących antybiotyków.

oporność na antybiotyki
Jakość monitoringu oporności na antybiotyki w Unii Europejskiej.
Za: Europejskie Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC), z późn. zm.

Nowe antybiotyki i inne środki przeciwbakteryjne (bakteriofagi)

Zacznę od końca, czyli od innych niż nowe antybiotyki środkach przeciwbakteryjnych. Przede wszystkim szczepienia – dzięki temu, że uodparniają immunologicznie na rozmaite choroby, także bakteryjne, przyczyniają się do ograniczenia stosowania antybiotyków. Brak choroby to brak potrzeby zażycia leku. Również naprzemienne stosowanie różnych antybiotyków spowalnia ewolucję bakterii w kierunku antybiotykoodporności. Istnieje też trend do tego, aby zastępować antybiotyki bakteriofagami – wirusami atakującymi bakterie, a nieszkodliwymi dla człowieka. Nie jest to jednak wykorzystywane na szeroką skalę.

Przeczytaj także: Po co badać niesporczaki?

Wreszcie, poszukiwane są także nowe antybiotyki, które byłyby skutecznie zabójcze dla bakterii i podlegałyby od samego początku ochronie przed nabyciem na nie przez bakterie antybiotykooporności. Niestety rozwój tej dziedziny farmakologii mocno w XXI wieku wyhamował – odkrycia nowych antybiotyków nadających się do leczenia ludzi są coraz rzadsze. Akcjonariusze wielkich firm farmaceutycznych (np. Pfizera) niezadowoleni ze stosunkowo niewielkich zysków pochodzących z badań nad nowymi antybiotykami wpłynęli na firmy, by te zamknęły swoje programy antybiotykowe, zwolniły tysiące pracowników chemicznych, biologicznych czy biotechnologicznych i poprzenosiły się częściowo do Chin, o czym alarmował portal medyczny „MedPage Today”.

antybiotyki
Antybiotyki. Za: Grzegorz Skibka, Pixabay

Z drugiej strony z pomocą przychodzi sztuczna inteligencja i jej uczenie maszynowe. Dzięki niej udało się niedawno odkryć nowy, potencjalny antybiotyk – halicynę. Takie podejście pozwala na szybkie odkrywanie nowych leków i nie wymaga pracy laboratoryjnej od samego początku procesu. Dotyczy ono nie tylko antybiotyków ani nawet nie tylko leków, lecz także badania wpływu poszczególnych substancji znajdujących się w żywności na zdrowie ludzkie.


Do wyszkolenia sztucznej inteligencji i wykorzystania jej umiejętności w celu poszukiwania nowych potencjalnych leków potrzebne są ogromne zastępy danych (korzysta się z nich oczywiście nie tylko w ramach działań związanych z algorytmami, ale również podczas bardziej tradycyjnych badań naukowych). Gromadzone są w rozmaitych bazach danych, zawierających rekordy dla białek czy kwasów nukleinowych. Zdarza się, że zdeponowane w nich informacje pochodzą ze źle przeprowadzonej pracy chemików i są po prostu błędne. Istnieją jednak naukowcy, którzy zajmują się poprawianiem tego, co nie zostało wykonane prawidłowo i robią to z korzyścią dla rozwoju wielu dziedzin nauki oraz medycyny.

oporność na antybiotyki
Badanie wrażliwości na antybiotyk. Za: Peqsels

Działaniami takimi zajmuje się m.in. wybitny polski chemik i krystalograf, prof. Mariusz Jaskólski z Wydziału Chemii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu (UAM). Poznański chemik wraz z innymi badaczami weryfikuje zamieszczone w bazie danych Protein Data Bank informacje i poprawia, jeśli coś nie gra. Jego badania naukowe o zasięgu i znaczeniu międzynarodowym są istotne również w kontekście antybiotyków i poszukiwania nowych środków antybakteryjnych. Dlaczego?


Prof. Jaskólski i jego naukowi współpracownicy (m.in. dr Joanna Raczyńska z poznańskiego oddziału PAN) zajął się sprawdzeniem jakości danych zapisanych w Protein Data Bank, odnoszących się do metalo-β-laktamaz. Ich prawidłowość jest niezbędna do tego, aby poszukiwania nowych antybiotyków czy inhibitorów enzymów bakteryjnych chroniących przed antybiotykami mogły być wydajne. Potrzebna jest bowiem zgodna z rzeczywistością informacja o budowie danego enzymu, aby można było komputerowo sprawdzić czy potencjalny, sprawdzany związek chemiczny nadawałby się na antybiotyk skierowany przeciwko temu enzymowi.

Zespół naukowców z udziałem prof. Mariusza Jaskólskiego z Wydziału Chemii Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu zbadał zatem zapisy metalo-beta-laktamaz we wspomnianej białkowej bazie danych. Ich wyniki zostały opublikowane w fachowym, międzynarodowym czasopiśmie naukowym „Drug Resistance Uprades”. Polscy i amerykańscy naukowcy pokazali w nich, że kilkanaście zdeponowanych w Protein Data Bank struktur było nieprawidłowych. Dziesięć z nich udało się poprawić. Pokazali, że w nauce i jej rozwoju ważne jest nie tylko odkrywanie nowych rzeczy, ale także poprawianie, uaktualnianie czy dopełnianie starych.

Artykuł napisałem we współpracy z Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu.


Literatura
https://uniwersyteckie.pl/nauka/prof-mariusz-jaskolski-wojna-z-antybiotykoopornoscia
https://www.medpagetoday.com/InfectiousDisease/GeneralInfectiousDisease/24708
https://www.nik.gov.pl/aktualnosci/antybiotyki-i-co-dalej.html
Jadwiga Baj. "Mikrobiologia". Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 2018.
Kim, Seungsoo, Tami D. Lieberman, and Roy Kishony. "Alternating antibiotic treatments constrain evolutionary paths to multidrug resistance." Proceedings of the National Academy of Sciences (2014).
Raczynska, Joanna E., et al. "A close look onto structural models and primary ligands of metallo-β-lactamases." Drug Resistance Updates (2018).
Stokes, Jonathan M., et al. "A deep learning approach to antibiotic discovery." Cell (2020).
Łukasz Sakowski. Czytaj więcej
    Skomentuj na blogu
    Skomentuj na facebooku

4 komentarze :

  1. Pierwsze zatajone przypadki zakażenia koronawirusem w Chinach, były już w połowie listopada. W grudniu informowali o tym lekarze, a także niezależni blogerzy w internecie. Jednym z lekarzy, który pierwszy poinforował o koronawirusie był lekarz Li Wenliang. Za to partia komunistyczna, aresztowała lekarza i poddała go torturom - aby zaprzeczył istnieniu koronawirusa. 30 Stycznia bohaterski lekarz Li Wenliang umiera, właśnie na koronawirusa. W swoim testamecie przytacza słowa św. Pawła, "W dobrych zawodach wystąpiłem, bieg ukończyłem, wiary ustrzegłem." 2 List do Tymoteusza 4, 7-8
    Petycja o ukaranie komunistycznych Chin, za ukrywanie prawdy o koronawirusie. https://tiny.pl/tbb4g

    OdpowiedzUsuń
  2. Bardzo ważną przyczyną oporności na antybiotyki jest także nadużywanie ich w hodowli zwierząt tzw. "hodowlanych". Dlaczego nic o tym nie ma? Artykuł poza tym bardzo dobry ale pominięcie tak ważnej kwestii to duży błąd.

    OdpowiedzUsuń
  3. Super wpis, wiele istotnych informacji i dobrze opisane :)

    OdpowiedzUsuń