Kategorie:

Diagnostyka genetyczna przy nowotworach i badania asocjacyjne. Wywiad z Pawłem Zawadzkim

Wywiad doktorem Pawłem Zawadzkim, biotechnologiem, naukowcem z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu oraz założycielem firmy MNM Diagnostics, zajmującej się profilowaniem genetycznym nowotworów z wykorzystaniem sekwencjonowania całego genomu zdrowych komórek pacjenta i komórek jego guza oraz prowadzeniem całogenomowych badań asocjacyjnych. 

pandemia COVID19


Współczesny standard
diagnostyki genetycznej to badania pojedynczych genów lub nawet wyszukiwanie
poszczególnych mutacji u osób chorych. Które geny i wobec jakich chorób są obecnie
badane?

Jeśli mówimy o onkologii to
zdecydowanie tak. Najczęściej bada się geny BRCA w nowotworach jajnika
czy piersi, oraz EGFR czy ALK u pacjentów z nowotworem płuc.
Kłopot polega na tym, że badając jeden gen, badamy 0,001% naszego genomu. 10
lat temu było to postępowanie w pełni uzasadnione, dziś jednak wiemy, że jest
wiele genów, które warto sprawdzić u każdego pacjenta, bo a nuż znajdziemy
mutację, która może być wykorzystana do dobrania terapii celowanej, których
jest coraz więcej. Niestety diagnostyka genetyczna nie nadąża za rozszerzającą
się paletą dostępnych terapii na czym traci pacjent, nie mając możliwości
skorzystania z nowoczesnych metod leczenia.

Badanie konkretnych genów może
być bardzo przydatne, ale nadal wiele informacji jest dla lekarza niedostępnych.
Co z sekwencjonowaniem większych fragmentów DNA czy całego genomu? Tak
powszechnie, w ramach diagnostyki? Jaka jest obecnie dostępność tego w Polsce,
dla przeciętnego pacjenta? Jak to wygląda w innych krajach Unii Europejskiej
czy w ogóle w innych państwach, na przykład w USA?

Niestety nie jest różowo. W
standardzie większość polskich pacjentów nie dostaje w ogóle diagnostyki
genetycznej. Zmienia się to powoli i „lepsze” ośrodki onkologiczne wdrażają
jako standard badania pojedynczych genów. Niemniej, w czasie kiedy w Polsce
wdrażamy diagnostykę 2 genów, w USA standardem jest już diagnostyka 300 genów,
a na horyzoncie widać diagnostykę całogenomową, która dostępna jest w
najlepszych zagranicznych ośrodkach onkologicznych, takich jak MSK w Nowym
Yorku. Jeśli popatrzymy na Niemcy to standardem jest tam panel genetyczny
średniej wielkości, to jest około 50 genów. Jednocześnie widać postępujący
wzrost zaawansowania i powszechności diagnostyki genetycznej.

Czym dokładniej jest badanie
całogenomowe? Co jest od pacjenta pobierane i co się dalej z jego materiałem
robi, gdzie trafia?

Badanie całogenomowe to
najbardziej zaawansowana forma diagnostyki onkologicznej. Panel 300 genów
analizuje około 0,1% ludzkiego DNA. Badanie całogenomowe analizuje 100%.
Oznacza to, że wszystkie informacje na temat mutacji, które stoją za rozwojem
nowotworu, są dostępne dla lekarza i pacjenta, który decyduje się na
skorzystanie z tego badania.

Aby przeprowadzić badanie całego
genomu guza nowotworowego, niezbędne jest zbiobankowanie tkanki guza pobranej
podczas biopsji lub operacji. Brak rutynowego przechowywania tkanki guza jest
jednym z problemów zaawansowanej diagnostyki genetycznej. W standardzie
materiał guza, który pobierany jest zgodnie z procedurą dostosowaną do badań
histopatologicznych, nie nadaje się do zaawansowanych badań genetycznych ze
względu na wysoką degradację DNA. Dlatego aby je wykonać niezbędne jest
skorzystanie z usług organizacji Biobankujących materiał guza takich jak Polskie Centrum BioBankowania. PCBB umożliwia
tanie i rzetelne przechowywanie materiału guza, który następnie może zostać
wykorzystany do badań genetycznych jeśli badanie histopatologiczne wykaże
obecność nowotworu złośliwego. Obrazowo, podczas biopsji lub operacji mały
kawałek guza jest zabezpieczany w specjalnym roztworze konserwującym i transportowany
do laboratorium PCBB. Tam materiał jest mrożony i przechowywany do momentu
kiedy potrzebne jest wykonanie diagnostyki genetycznej.

Na czym polega analiza wyników?
Co ona daje?

Badanie całogenomowe polega na
porównaniu całego genomu guza nowotworowego z genomem pobranym z krwi tego
samego pacjenta [porównywany jest genom pacjenta z genomem jego guza]. Badanie
całogenomowe sprawdza mutacje we wszystkich genach oraz potwierdza
funkcjonalność szlaków komórkowych. To porównanie pozwala wskazać zmiany obecne
w tkance guza, ale nieobecne w genomie pobranym z krwi i które są odpowiedzialne
za rozwój nowotworu. Porównanie genomów guza oraz zdrowych komórek pozwala
wybrać te terapie, które będą atakować komórki nowotworu, ale nie zdrowe
komórki. I to jest kluczem, ponieważ terapie celowane powinny działać na
komórki nowotworowe, a nie te zdrowe. Dla przykładu można sobie wyobrazić, że
dany nowotwór rozwija się ponieważ uszkodzeniu uległ mechanizm naprawy DNA (konkretnie
rekombinacja homologiczna), w zdrowych komórkach ten mechanizm działa
prawidłowo. Jeśli więc zastosujemy terapię inhibitorami PARP, komórki zdrowe
nawet tego nie zauważą, a te komórki, które mają uszkodzoną rekombinację
homologiczną zostaną skutecznie zniszczone.

Co z personalizacją leczenia? Jak
to jest, że badanie genetyczne może wskazać bądź zasugerować, który lek
zadziała u pacjenta lepiej od innych albo który na pewno nie zadziała lub
spowoduje poważne skutki uboczne? Określone polimorfizmy korelują z gorszą
odpowiedzią na jedne leki i lepszą na inne? Dla osób z chorobami nowotworowymi,
które mogą mieć ograniczoną liczbę prób i czas, informacja co prawdopodobnie
zadziała skuteczniej, będzie bardzo ważna.

Tutaj dobrym przykładem jest
informacja o wariantach genetycznych, które wykluczają zastosowanie danej
terapii. Na przykład w raku trzustki Folfirinox jest jedną z
podstawowych chemioterpaii. Jest jednak grupa pacjentów, którzy bardzo źle
znoszą tę terapię i okazuje się, że w większości są to nosiciele pewnych
polimorfizmów w genie DYPD, który metabolizuje jeden ze składników
chemioterapii. W standardzie pacjentowi podaje się terapie i kiedy obserwuje
się poważne skutki uboczne, wtedy zmienia się lek. Gdyby wykonano badanie
całogenomowe przed podaniem chemioterapii, można by oszczędzić czas oraz
niepotrzebne cierpienie pacjentowi.

Wracając do chorób, czy poza
sprawdzaniem mutacji po fakcie, kiedy już ktoś zachorował, można robić badania
prewencyjne, dla dowiedzenia się jakie ma się predyspozycje albo czego warto
unikać? Wielokrotnie spotykałem się z krytyką komercyjnych testów genetycznych
z całogenomowego sekwencjonowania w tym kierunku. Czy przy współczesnej wiedzy
genetycznej jest ona uzasadniona?

Osobiście jestem sceptyczny co do
genetycznych badań oceniających predyspozycje. Uważam, że wyrządzają one więcej
szkody aniżeli pożytku. Jedynie w warunkach, kiedy mamy przypadki nowotworów,
które często mają charakter dziedziczny w rodzinie powinno się wykonać takie
badania u osób zdrowych. Oczywiście kiedy mamy podejrzenie, że możemy być
nosicielami wariantów genetycznych predysponujących do choroby nowotworowej,
wtedy koniecznie skorzystajmy z badania całogenomowego, w innym wypadku, kiedy
zbadamy tylko kilka genów, wynik negatywny nie będzie oznaczał, że predyspozycji
nie posiadaliśmy, a tylko że badając 0,1% naszego DNA nie udało się takiego
wariantu znaleźć. Obie sytuacje są interpretowane jako brak predyspozycji co
jest dużym błędem. Tylko przebadanie 100% naszego DNA pozwala określić czy
takie warianty posiadamy czy też nie.

Jak właściwie naukowcy, na
etapie badań, przed wprowadzeniem i wystandaryzowaniem określonej wiedzy do
użytku dla lekarzy, wyszukują które mutacje są związane z tym czy innym
nowotworem, jedną bądź drugą chorobą?

Tutaj wielki wkład mają sami
pacjenci, którzy często mają możliwość „donowania” swojego materiału guza
nowotoworowego dla celów naukowych. Pacjent decydując się przekazać tkankę do
badań, pozwala naukowcom przeczytać sekwencje DNA w guzie i kiedy naukowcy
porównują tysiące genomów nowotworowych okazuje się, że w poszczególnych typach
nowotworów pojawiają się ciągle te same mutacje. Jeśli dana mutacja ma
statystyczną szansę 1 na 100 000 000 aby wystąpić, ale jest obecna w
20% nowotworów to wiemy, że jest to efektem pozytywnej selekcji tej mutacji, co
oznacza że najprawdopodobniej jest ona odpowiedzialna za rozwój nowotworu.

Polskim przykładem gdzie pacjenci
onkologiczni mogą przekazać cześć materiału z zabiegu chirurgicznego jest
Polskie Centrum BioBankowania realizujące projekty, które pomagają klinicystom
zrozumieć, które mutacje wpływają na rozwój nowotworu.

Prowadzisz firmę MNM Diagnostics, która oferuje
całogenomowe badania diagnostyczne u osób z chorobami nowotworowymi i ich guzów.
Jest zaangażowana także w projekt
Polskiego
Centrum BioBankowania
. Mógłbyś przybliżyć, na czym to polega?

MNM powstał, kiedy na raka
zachorował mój ojciec. W tym czasie pracowałem na Oksfordzie i sekwencjonowanie
genomu było dla nas standardową procedurą. Natomiast kiedy obserwowałem jak
leczony jest mój tata, wpadłem w przerażenie, ponieważ zobaczyłem, że
diagnostyka genetyczna jest na bardzo prymitywnym poziomie, jeśli chodzi o
dostęp pacjenta do tej technologii. Dlatego razem z grupą pasjonatów
zdecydowaliśmy się zmienić to i zbudować organizację, która umożliwi pacjentom
dostęp do zaawansowanych technologii badających 100% naszego genomu, które mogą
uratować pacjentowi życie. Tak powstała usługa diagnostycznej analizy
całogenomowej guza nowotworowego. PCBB [Polskie Centrum BioBankowania]
natomiast jest inicjatywą, która ma umożliwić pacjentom przechowanie materiału
guza do momentu kiedy potrzebne będzie przeprowadzenie diagnostyki
całogenomowej oraz na cele naukowe.

Jakie są obecnie koszty takiej
usługi?

Na chwilę obecną NFZ nie
refunduje tej usługi i kompleksowa anliza całogenomowa guza nowotworowego oraz
genomu pobranego z krwi kosztuje 20 000 złotych.

W prestiżowym czasopiśmie
naukowym „Science” zaakceptowano publikację Twoją i Twoich współpracowników,
dotyczącą koronawirusa SARS-CoV-2. Co dokładniej badaliście i co udało się
dzięki Waszej pracy ustalić?

MNM to organizacja, w której
pracują wybitni naukowcy. Kiedy rozpoczęła się pandemia, podobnie jak wielu
ludzi, zadaliśmy sobie pytanie jak możemy pomóc światu w walce z pandemią. Uznaliśmy,
że skoro jesteśmy ekspertami w dziedzinie analizy całego genomu, moglibyśmy
zaangażować się w poszukiwanie markerów genetycznych predysponujących pacjenta
do ciężkiego przebiegu choroby lub wariantów dających ochronę przed chorobą
COVID.

Część badań dotycząca szczególnej
podatności na koronawirusa SARS-CoV-2 przyniosła już pierwsze efekty, które
właśnie opublikowaliśmy w czasopiśmie „Science”. Udało nam się zidentyfikować
warianty, które zaburzają działanie interferonu, a jego zbyt niski poziom
skutkuje gwałtownym przebiegiem choroby. Nasze wyniki są już testowane pod
kątem zmiany sposobu leczenia pacjentów krytycznie chorych. Obecnie
rozpoczynamy drugą fazę projektu, polegającą na poszukiwaniu markerów
chroniących przed chorobą COVID-19. Znalezienie tych wariantów nie tylko
pozwoli wskazanie osób, które nie są zagrożone ale będzie pierwszym krokiem do
opracowania nowych terapii przeciw COVID-19, a co najważniejsze, przygotuje nas
na przyszłe pandemie wywołane przez podobne wirusy. Zachęcam wszystkich do
odwiedzenia strony „Odporni na Covid”.
Poszukujemy osób, które mimo że mieszkały z osobą przechodzącą COVID-19, same
się nie zaraziły. Brak zarażenia mógł być spowodowany wariantem genetycznym,
którego szukamy. Każdy poświęcając kilka minut może przyczynić się do pokonania
pandemii.

Czym się zajmujesz oprócz MNM
Diagnostics? Gdzie i które studia ukończyłeś? Jakie badania prowadzisz?

Skończyłem biotechnologię na Uniwersytecie
im. Adama Mickiewicza w Poznaniu i jako adiunkt na uniwersytecie zajmuję się
naprawą DNA oraz mutagenezą. Badamy między innymi dlaczego komórki nowotworowe
stają się agresywne i jakie mutacje są za to odpowiedzialne. Nowotwór jest
chorobą genetyczną i zrozumienie, jak mutacje wpływają na rozwój nowotworu jest
niezbędne dla zrozumienia raka. Kłopot w tym, że średnio każdy nowotwór ma
kilkanaście tysięcy mutacji. Jak więc wskazać te, które są kluczowe i jak
dobrać leczenie dla indywidualnego pacjenta? Z tej przyczyny do analiz danych
genomowych w moim laboratorium włączamy algorytmy sztucznej inteligencji.
Nawiązaliśmy współpracę z Poznańską Politechniką i wspólnie poszukujemy
analitycznych sposobów na zrozumienie, jak typy mutacji mogą posłużyć do
dobrania odpowiedniej terapii dla pacjenta onkologicznego.

Poleciłbyś innym takie studia
i kierunek zawodowy?

Zdecydowanie, trudna ale
satysfakcjonująca droga.

 

 

bioksiążka

 

Najnowsze wpisy

`

Jeden komentarz na temat “Diagnostyka genetyczna przy nowotworach i badania asocjacyjne. Wywiad z Pawłem Zawadzkim

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *