Zegar biologiczny. Czym jest starzenie i jak ustala się wiek organizmu?

Trudno stwierdzić, czy każdego interesuje to, potencjalnie jak długo będzie żył. Z pewnością jednak dla wielu informacja o ich obecnym stanie zdrowia, o biologicznym wieku, byłaby ciekawa i być może przydatna. Jak zatem ocenia się wiek biologiczny? Czym jest starzenie się organizmu? Jakie są hipotezy dotyczące przyczyn starzenia się? I dlaczego w ogóle się starzejemy?

starzenie i zegar biologiczny

Czym właściwie jest starość? Należy odróżnić śmierć ze starości od śmierci na skutek choroby. Przykładowy stulatek może umrzeć przez infekcję, bo jego układ odpornościowy nie był już w stanie sobie z nią poradzić. Ale jak długo żyłby, gdyby miał idealne warunki? Gdyby nie był narażony na choroby zakaźne, upadki itp.? Na ile pozwoliłoby mu jego własne DNA, jego komórki, jego metabolizm? To byłaby właśnie prawdziwa śmierć ze starości. Warto odróżniać znaczenia pojęcia nieśmiertelności – to bardziej realistyczne, czyli zaprzestanie starzenia się naszego DNA, komórek i organizmu – od fantastycznej nieśmiertelności, gdzie żadna broń atomowa nie jest w stanie zabić domniemanego szczęśliwca. Istnieją organizmy, które faktycznie zdają się nie starzeć (idzie im to bardzo wolno). Zjawisko takie nazywa się zaniedbywalnym starzeniem. Nie zaobserwowano go niestety u ssaków, a jedynie roślin, bezkręgowców, ryb, płazów i gadów. 

zaniedbywalne starzenie
Odmieniec jaskiniowy. Gatunek starzejący się zaniedbywalnie. Fot. Boštjan Burger

Najpierw chciałbym opowiedzieć trochę o starzeniu się w ogóle. Przyczyn tego zjawiska dopatruje się wśród co najmniej kilku mechanizmów. Najbardziej (tradycyjnie już) eksponuje się reaktywne formy tlenu, wolne rodniki, które uszkadzają DNA, białka i błony komórkowe. Indukują powstawanie mutacji, są przyczyną stanów zapalnych i niesprawności komórek (choć warto wiedzieć też, że pełnią w zwierzęcych organizmach również potrzebne funkcje, np. sygnalizacyjne i mobilizacyjne). Mimo to w chwili obecnej wolne rodniki uznawane są przez biologów tylko za jeden z czynników powodujących starzenie, ale nie decydujący, czemu dowiodły różnorodne badania, w tym na zmutowanych gryzoniach z manipulacjami stężenia wolnych rodników oraz w eksperymentach przy użyciu antyutleniaczy.

Każdy zastanawia się zapewne czy spożywanie dodatkowych ilości przeciwutleniaczy w postaci specjalnych pokarmów czy suplementów diety ma sens, skoro wolne rodniki zdają się być jednym z wrogów młodości. Odpowiedź nie jest jednoznaczna, a w zasadzie to prawie wcale jej nie ma. Wiele może zależeć od stanu organizmu. Niektórzy mają wzmożoną ekspresję enzymów przeciwutleniających, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa czy peroksydaza glutationowa albo oksygenaza hemowa. Poza tym nasze endogenne przeciwutleniacze są na pewno ważniejsze od tych egzogennych, czerpanych z pożywienia, a wzmożone pobieranie tych drugich być może zmniejsza ekspresję tych pierwszych, co raczej uznaje się za niekorzystne. W związku z tym łykanie dodatkowych przeciwutleniaczy nie zawsze okaże się być dobre. Istnieją publikacje z epidemiologicznych badań, w których pokazano że występuje korelacja pomiędzy dodatkowym spożywaniem witaminy E czy beta karotenu, a krótszym życiem. Moda na zjadanie przeciwutleniaczy – jakichkolwiek, kiedykolwiek i z czegokolwiek, byle były – wygląda na merytorycznie bezzasadną.

przeciwutleniacze
Przeciwutleniacze w tabletkach; suplementy diety.

W procesie starzenia za następny czynnik uznaje się telomery, a właściwie ich degradację. Są to końcówki chromosomów, chroniące je przed uszkodzeniami, łączeniem się w chromosomy „pierścieniowe” i innymi molekularnymi patologiami strukturalnymi i dysfunkcjami. Jak to się dzieje, że telomery zabezpieczają chromosomy? Nasi odlegli przodkowie mieli koliste DNA, w związku z czym replikacja zachodziła od pierwszego do ostatniego nukleotydu. U większości prokariontów tak jest do dnia dzisiejszego. Chromosomy eukariontów ewoluowały jednak w struktury nitkowate. Każda ich kolejna replikacja wiąże się więc z utratą drobnego, końcowego fragmentu chromosomu. Musiało zatem powstać coś, co zabezpieczy komórkę przed zbyt szybkim zanikiem funkcjonalnych genów po określonej liczbie replikacji. Zamiast nich ubywa więc nie sekwencji kodujących, a właśnie telomerów. Dla prostego zobrazowania tej funkcji telomery zwykle porównuje się do końcówek sznurowadeł, dzięki czemu te się nie prują. Z wiekiem nasze telomery ulegają zmianom, skracają się. Ich odbudowywanie jest coraz słabsze, mniej efektywne (z wyjątkiem komórek nowotworowych, w których gen kodujący enzym korygujący telomery – telomeraza – wykazuje bardzo wysoką ekspresję). Proces ten jest jedną ze składowych starzenia się organizmu.

telomery
Chromosomy z oznakowanymi telomerami. Fot. U.S. Department of Energy Human Genome Program

Efekt starzeniowy przypisuje się także insulinie i insulinopodobnym czynnikom wzrostu (znanym pod skrótem IGF – insuline growth factors). Hormon ten wydzielany jest przez wyspy beta trzustki, a szczytowy moment następuje kiedy się najemy. Cukry uwolnione z pokarmu podczas trawienia zostają wchłonięte i trafiają do krwioobiegu, a dalej do komórek. Jest to więc informacja, że organizm jest w formie, gdyż poradził sobie ze zdobyciem pożywienia. Sygnał ten prawdopodobnie kształtował się ewolucyjnie jako objaw możliwości przystąpienia do rozrodu, a z hipotezy dyspozycyjnego ciała wynika, że organizm musi równoważyć wydatki na utrzymanie ciała i na rozród. Kiedy zatem dostaje wiadomość, że jest okazja by się rozmnażać, więcej energii poświęcane jest na ekspresję genów ważnych w behawiorze seksualnym itp. Odbywa się to kosztem energii przeznaczonej na przykład na syntezę enzymów przeciwutleniających czy białek naprawczych w komórkach somatycznych. Co więcej, geny, które w młodym wieku są przydatne i pomagają przetrwać, w późniejszym okresie życia mogą negatywnie wpływać na zdrowie i żywotność. Tym samym dobór naturalny promuje większe szanse na przetrwanie w młodości, kosztem długiego życia. Koncepcja ta ubrana jest w zestaw twierdzeń, w postaci tezy antagonistycznej plejotropii.

Badania pokazują, że istotnie na tempo starzenia się wpływa liczba spożywanych kalorii. Ograniczenie zjadanego pokarmu wydłuża życie u gryzoni laboratoryjnych w sposób znaczny, a u ludzi podobne obserwacje poczyniono na podstawie analiz epidemiologicznych. Wiąże się to najprawdopodobniej z mniejszym ryzykiem pojawienia się otyłości, występowania chorób sercowo-naczyniowych, stanów zapalnych, nowotworów. Być może fenomen ten powiązany jest w jakiś sposób z mechanizmem insulinowym, opisanym wyżej. Wiadomo natomiast, że restrykcja kaloryczna może korzystnie wpływać na regulację i aktywność sirtuin, „białek młodości” (stymulowanych także przez resweratrol).

winorośl, resweratrol
Winorośl; winogrona bogate są w resweratrol.

Nagromadzenie się mutacji genetycznych na skutek działania wolnych rodników czy nienaprawionych błędów występujących podczas replikacji powoduje, że aparat genetyczny wytwarza wadliwe RNA i białka, przez co organizm nie jest w stanie normalnie funkcjonować, bronić się przed infekcjami i dalszymi atakami wolnych rodników. Zaburzona zostaje proteostaza, czyli właściwe powstawanie, funkcjonowanie i regulowanie aktywności białek. Może zacząć się też proces nowotworzenia. Komórki popełniają apoptozę (programowaną śmierć) i serce na skutek tego po latach pracy traci sprawność. Kumulacja mutacji w DNA jest więc kolejnym elementem starzenia się organizmu. Dodatkowo, ważna jest obecność komórek prekursorowych, będących macierzystymi dla danego rodzaju tkanki. Chodzi o komórki, które odtwarzają populację w danym narządzie. Ich wyczerpanie, zaburzenia lub uszkodzenia DNA także mają wpływ na starzenie.

Także działalność mitochondriów staje się z czasem dysfunkcyjna przez zachodzące w mtDNA mutacje. Proces starzenia się naszych mitochondriów można w pewnym stopniu spowolnić i to w prosty i oczywisty sposób – ćwiczeniami. Kiedy dbamy o regularną aktywność fizyczną, mitochondria „chętniej” się dzielą. Powstają więc nowe i nowe. Jeżeli namnożymy ich sobie więcej w młodszym wieku, kiedy są jeszcze zdrowe, z niewielką liczbą mutacji, to na przyszłość mamy więcej pożądanych mitochondriów. M.in. właśnie takim mechanizmem (choć nie tylko) tłumaczy się korzystny wpływ aktywności fizycznej na długość życia.

mitochondrium mtDNA
Mitochondrium z uwidocznionym mtDNA. Zdjęcie wykonane za pomocą mikroskopii elektronowej.
Fot. Francisco J. Iborra, Hiroshi Kimura, Peter R. Cook

Istnieje jeszcze epigenetyczny zegar biologiczny. Opiera się on o metylację DNA w regionach wysp CpG, czyli sekwencjach bogatych w powtórzenia cytozyna-guanina (dinukleotydy). Dla wyjaśnienia – metylacja DNA to proces przyłączania do nukleotydów, zwykle cytozyn (czasem też adenin) grupy alkilowej (CH3), zwanej również metylową. Fragmenty chromosomów, gdzie poziom metylacji jest wysoki, są silniej upakowane (skondensowane), a to ogranicza dostęp do nich dla czynników transkrypcyjnych. W związku z tym ekspresja zmetylowanych genów jest zmniejszona lub całkowicie ograniczona. Wzór metylacji DNA może być epigenetycznie dziedziczony. Zmienia się także wraz z wiekiem i to z tej właściwości czerpie biologiczny zegar epigenetyczny.

Współcześnie jesteśmy w stanie oszacować względny, biologiczny wiek organizmu na podstawie parametrów takich jak uszkodzenia DNA, długość telomerów czy stopień metylacji dinukleotydów w wyspach CpG. Zjawisko starzenia ewoluowało miliony lat. Odpowiedzi na postawione na początku artykułu pytania wymagają więc odniesienia się do biologii ewolucyjnej. Jest to dobry przykład tego, jak ważna może się ona okazać w medycynie czy dietetyce. Wątek ten przypomina nam też, że bezmyślne podążanie za modą na przeciwutleniacze, jako eliksiry młodości, niekoniecznie jest słuszne. Warto śledzić dalsze postępy naukowe w odkrywaniu, czym dokładniej jest starzenie, jakie są tego przyczyny i jak można im zapobiegać.

Ponieważ prowadzenie bloga naukowego wymaga ponoszenia kosztów (nie tylko finansowych, ale także czasowych), zdecydowałem się stworzyć profil na Patronite, gdzie możecie ustawić w prosty sposób comiesięczne wpłaty na rozwój bloga. Dzięki temu może on funkcjonować i będzie lepiej się rozwijać (pojawia się dzięki temu więcej artykułów na blogu). 5 czy 10 złotych nie jest dla jednej osoby dużą kwotą, ale przy wsparciu wielu z Was staje się realnym, finansowym patronatem bloga. 


Literatura                                                                                                                                                   
Baur, Joseph A., et al. "Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet." Nature (2006): 337.
Bjelakovic, Goran, et al. "Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis." Jama (2007): 842-857.
Corton, J. Christopher, et al. "Mimetics of caloric restriction include agonists of lipid-activated nuclear receptors." Journal of Biological Chemistry (2004): 46204-46212.
Douglas J. Futuyma. Ewolucja. Wydawnictwo Uniwersytetu Warszawskiego. Warszawa 2008.
Goel, Neelam, Priya Karir, and Vivek Kumar Garg. "Role of DNA methylation in human age prediction." Mechanisms of ageing and development (2017): 33-41.
Horvath, Steve. “DNA Methylation Age of Human Tissues and Cell Types.” Genome Biology (2013): R115. Web. 5 May 2018.
http://genomics.senescence.info/species/nonaging.php
Kirkwood, Tom B. "Evolution of ageing." Nature (1977): 301-304.
Lapointe, Jérôme, and Siegfried Hekimi. “When a Theory of Aging Ages Badly.” Cellular and molecular life sciences : CMLS (2010): 1–8. PMC. Web. 5 May 2018.
Nick Lane. Tlen, cząsteczka, która stworzyła świat. Wydawnictwo Prószyński i S-ka. Warszawa.
Robert Murray, Daryl Granner, Victor Rodwell. Biochemia Harpera. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2014.
Sanz, Alberto, and Rhoda KA Stefanatos. "The mitochondrial free radical theory of aging: a critical view." Current aging science (2008): 10-21.
Tadeusz Krzymowski. Fizjologia zwierząt. Państwowe Wydawnictwo Rolnicze i Leśne. Warszawa 2005. 
Winter P., Hickey I., Fletcher H. Krótkie wykłady. Genetyka. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 2013.
Udostępnij na Google Plus

O autorze

Łukasz Sakowski. Biolog z Poznania. Czytaj więcej
    Blogger Comment
    Facebook Comment

8 komentarze :

  1. Wielki temat, na który nasza wiedza zmienia się bardzo dynamicznie! Przeczuwam salwy protekcjonalnego śmiechu, które będą wybuchały za kilkadziesiąt lat - tak, jak dziś śmiejemy się z dawnego rozumowania, jakby było jakąś mitologią. :)

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Czy ja wiem? Niektóre dobre rady naszych pradziadków są nadal aktualne, nawet jeśli wyrażane językiem już dla nas archaicznym.

      Usuń
  2. Pierwszy od dawna post bez ideologi... Brawo!
    Sam temat oczywiście nośnymi ważny. Wszystko uklada się w logiczny, ewolucyjne uzasadniony model. Pewnie niejednego się jeszcze dowiemy, ale to co wiemy już teraz, daje sensowny obraz.

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Ideologii? Jakiś przykład?

      Usuń
    2. Czego przyklad? Przyklad braku ideologii?

      Usuń
  3. Przy okazji "skuteczności" antyoksydantów - jako "eliksiru młodości", który rozwinąłeś to napomknę, że można by jeszcze wspomnieć, że w 2017 odkryto białko P53, które "cofa" efekty starzenia - czyli uniemożliwia starzejącym się komórkom dalszy podział. Myślę, że to ciekawe odkrycie i warte odnotowania w powyższym tekście. (Zwłaszcza, że daję nadzieję na walkę z rakiem)

    OdpowiedzUsuń
  4. Tak czy siak fajny artykuł. Często mi ręce opadają jak moje zachwycone koleżanki - zachwycone "wynikami" testów gazetowych czy innych "cudownych maszyn"- tryskając euforyczną wręcz radością, oznajmiają mi, że: "ale tak BIOLOGICZNIE" to one tak NAPRAWDĘ mają po 15-17 lat. :D

    OdpowiedzUsuń
  5. Bialko p53 odkryto w latach 70tych

    OdpowiedzUsuń